上海医院药学Shanghai Hospital Pharmacy 1999 Mar. 10(1):29-32
香菇多糖的抗肿瘤作用
上海第二医科大学附属仁济医院临床药理研究室(上海200001)袁静 王平全
摘要香菇多糖是一种生物反应调节剂，作为抗肿瘤治疗的辅助药物已在临床上应用。本文综述了香菇多糖的一般药理学特性、抗肿瘤的作用机理、实验及临床研究，以指导临床用药
关键词香菇多糖；肿瘤治疗；药理作用生物反应调节剂(BRM)和生物细胞过继免疫治疗是继肿瘤手术、放疗和化疗三大治疗手段之后的第四种有效治疗肿瘤的办法，它通过增强机体的抗肿瘤免疫防御反应或改变机体对瘤细胞的生物学效应，而产生机体或细胞介导的抗肿瘤效果，这是一种间接的作用，所以毒副作用小。多糖类就是其中一种重要的BRM，目前在国内外临床上正式应用的有3种多糖：香菇多糖、云芝多糖及裂褶多糖。特别是香菇多糖具有组分单一、质量稳定、疗效好、毒副作用小等优点，应用更为广泛。
1药理学特性
香菇多糖(Lentinan)系从担子菌纲伞菌科真菌香菇［Lentinus edodes (Berk) Sing］子实体中提取分离纯化获得的均一组分的多糖，多糖以甘露糖为主，含少量的葡萄糖，微量的岩藻糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖等；肽链由天门冬氨酸、组氨酸、丝氨酸、赖氨酸、谷氨酸等18种氨基酸组成。香菇多糖的化学结构是一种以β?D?［1→3］葡萄糖残基为主链，侧链为(1→6)葡萄糖残基的葡聚糖。重复结构单位一般含有7个葡萄糖残基，其中2个残基在侧链上，香菇多糖的抗肿瘤作用与其化学结构尤其是β?D?［1→3］链关系密切［１］?。采用凝胶过滤法(HPLC)和激光拉曼散射法测得其相对分子量为4×10?5～8×10?5。
香菇多糖具有广泛的药理学活性，如免疫调节作用，抗肿瘤、抗衰老作用，对化学物质所致肝损害具有保护作用以及作为LAK细胞活性上向调节剂(LURA)等。香菇多糖毒副作用小，小鼠急性毒性实验表明静脉给药LD50?为385 mg/kg，腹腔给药LD50?>1000 mg/kg。
亚急性毒性实验中分别给药2.5、300 mg/kg，结果对实验动物正常生长和一般状态均无明显影响，病理学检查大鼠心、肺、肝、肾、胃等脏器均未见毒性作用，亦未见致畸胎作用。
2作用机理
2.1细胞免疫的作用
香菇多糖抗肿瘤作用需要T细胞的参与，是依赖胸腺的，这从以下三点来证明：(1)注射抗淋巴细胞血清可使香菇多糖抑瘤效力下降；(2)新生小鼠去胸腺后多糖失去抑瘤作用；(3)香菇多糖对胸腺缺乏的裸鼠无抗癌作用。香菇多糖对于不同肿瘤、不同种动物的T细胞反应不尽相同。香菇多糖可使FBL?3/BDF1鼠或与IL-2联用使DBA/2.MC.CS鼠的肿瘤退化，并延长存活期，但同时给予CD4、CD8抗体则抗肿瘤作用消失，单独给予CD4、CD8或NK1.1抗体则无效。另外，香菇多糖能激活拮抗肿瘤相关抗原的迟发性变态反应(DTH)，只有在同时给予CD4、CD8抗体时这种作用才消失，而且，非细胞裂解性肿瘤相关抗原特异性的CD4+T细胞能诱发给予香菇多糖的裸鼠发生DTH，这与恢复香菇多糖在裸鼠的抗肿瘤作用有关［２，３］。
给予MBL?2/B6小鼠CD8抗体后，香菇多糖与IL-2协同抗肿瘤作用消失，但给予CD4或NK1.1抗体则无效，说明香菇多糖与IL-2对MBL?2/B6鼠抗癌作用通过CD8+细胞毒性T淋巴细胞的介导，而不是通过CD4+、NK1.1+、NK/LAK细胞［４］。
临床上亦发现香菇多糖可引起肿瘤患者T淋巴细胞亚群的变化。香菇多糖与卡铂治疗有效的病人CD11(-)CD8(+)/CD11(+)CD8(+)和CD57(-)CD16(+)/CD57(+)的比率较治疗前增加，而且与生存期有良好的相关性，提示治疗前后杀伤T细胞/抑制性T细胞和自然杀伤细胞的分配对预后有指导作用［５］?。彭俊平等［６］?研究显示，43例中晚期消化道肿瘤患者术后应用香菇多糖治疗，CD3、CD4阳性细胞数上升，CD8阳性细胞数下降，CD4/CD8比值升高，与术前和对照组比较差别显著，术后半年和1年生存率亦高于对照组。
小鼠体内研究表明，5?氟尿嘧啶与丝裂霉素C化疗能明显降低NK细胞的活性，但加入香菇多糖后能使NK活性恢复到正常水平。它也能提高化疗患者NK细胞活性，香菇多糖与化疗药物合用NK活性为20.57±8.40%，单纯化疗组为8.61±8.24%，两组NK活性有显著差异。实验证实，由于香菇多糖提高了NK活性，使得NK细胞对T淋巴细胞的应答性增强，而且NK细胞本身具有非特异性杀伤癌细胞抑制转移的效果［７］。
Tani等［８］?检测9例健康人和7例肿瘤患者外周血中IL-2和/或香菇多糖刺激后LAK细胞的活性。结果显示IL-2和香菇多糖联合应用后LAK抗自发性肿瘤和K562细胞的活性较IL-2单独组强。香菇多糖能增加LAK细胞CD25抗原的表达和IL-2受体的α链，其最佳浓度为25～500 ng/ml。IL-2和香菇多糖刺激后的LAK细胞有强大的细胞毒作用。可能是免疫疗法的效应细胞。
研究胃癌切除术后给予香菇多糖的33例患者外周血单核细胞功能的变化，每四周给药一次，IL-1β这一指标8周后增加了50%，说明香菇多糖能激发单核细胞的免疫功能［９］。香菇多糖还促进T细胞产生巨噬细胞活化因子，使MΦ活化为细胞毒MΦ和抑制性MΦ，这两种MΦ可增强杀伤瘤细胞效力。香菇多糖还能直接诱导、活化腹腔MΦ(PMC)，使其产生IL-1，增强MΦ对瘤细胞的杀伤能力。
2.2体液免疫的作用
香菇多糖能增加小鼠脾脏的重量，脾滤泡生长中心扩大而出现大量浆细胞，这说明其促进B细胞增生并转化为浆细胞，抗体生成增加，起到体液免疫增强作用。香菇多糖可拮抗化疗药物对脾细胞的抑制。如在环磷酰胺化疗前给予香菇多糖7天，脾细胞总数和NK、LAK细胞活性均较环磷酰胺单独治疗组高［１０］。
香菇多糖又能激活补体系统的经典途径和替代途径，增加巨噬细胞非特异性细胞毒，并增加中性白细胞对肿瘤节的浸润，促使机体因肿瘤而引起的体内平衡失调的恢复。
2.3谷胱甘肽转移酶的作用
雌性CDF1小鼠种植结肠腺癌细胞，给予香菇多糖或顺铂或两者联用，24天后，顺铂和香菇多糖联用组肿瘤的重量较顺铂单用组明显减小，这两组均比未给药组肿瘤小。香菇多糖组和联合用药组谷胱甘肽转移酶(GST)即GST?Ⅱ和GST?Ⅲ的含量显著下降，而GST抑制剂可增加结肠癌细胞对顺铂的敏感性，说明GST可能参与调节顺铂对此细胞株的杀伤作用，提示香菇多糖可降低组织中GST?Ⅱ和GST?Ⅲ的含量，提高结肠癌细胞对顺铂的敏感性［１１］。
2.4对血管的作用
香菇多糖对血管的调节也参与了其抗肿瘤作用，它使肿瘤部位的血管扩张和出血(VDH)，导致肿瘤出血坏死和完全退化，现已发现VDH是由香菇多糖触发的T细胞介导的反应，是由显性基因Ltn2控制的。接种S908.D2 10天的B10D2鼠用?5氟尿嘧啶和香菇多糖治疗后，肿瘤完全消退，血管反应增强，研究者认为观察血管反应是确定机体对香菇多糖抗肿瘤作用敏感性的一个有价值的工具［１２］。
3实验研究
香菇多糖对同种异基因、同种同基因和原发性肿瘤具有显著的抑制作用，对化学致癌、病毒致癌也有抑制作用并能抑制肿瘤的转移。其抗癌作用必须通过宿主中介而起作用，对体外培养的S180细胞和K562细胞增殖无抑制作用。香菇多糖对小鼠S180肉瘤有明显的抑制作用，当剂量为0.5 g/kg、2 g/kg、5 g/kg时，抑瘤率分别为17%、32%、42%，抑瘤率与剂量呈依赖关系［１３］。
昆明小鼠接种腹水型S180肉瘤、H22肝癌细胞24小时后腹腔注射香菇多糖，两周后香菇多糖1 ml/只、2 ml/只组对S180抑瘤率分别为43%、47%，对H22抑瘤率分别为29%、40%。两组剂量能延长小鼠的生存期，与对照组相比差异显著［１４］。
香菇多糖和IL-2联用可拮抗3?甲基胆蒽诱发的DBA/2.MC.CS.T纤维肉瘤的转移。术前单独给予香菇多糖或IL-2对肺转移灶的抑制作用分别为28.4%、7.1%，而二者联用则有协同作用，抑制率达85%。术后两药联用对转移灶抑制率为71%［３］?。香菇多糖与IL-2联合应用还可治疗MBL?2淋巴瘤和S908.D2肉瘤［４］。
香菇多糖的抗肿瘤作用与剂量有关，过量的香菇多糖不但不会增加作用反而会减少作用，对不同种动物、不同瘤株的抗肿瘤作用也不同。只有在最适剂量和最佳给药时间才显出明显活性。
4临床研究
香菇多糖一般与化疗药物联合使用，成人一般剂量为每周2 mg(1 mg每周2次或2 mg每周1次)肌注或静脉滴注。呋氟尿嘧啶(FT)与香菇多糖合用治疗胃癌和结肠癌，胃癌患得四年存活率分别为24.3%、13.0%、9.5%和3.8%，而单独使用FT为3.7%、3.7%、0%和0%。结肠癌患者对照组的50%存活时间为94 d，而联合用药组达到200 d［１５］。
21名伴有胸、腹水的胃癌患者，腔内注射4 mg/周香菇多糖共4周，71%的患者有临床疗效，说明腔内注射香菇多糖是肿瘤渗出的一种有效的治疗方法［１６］。
香菇多糖对原发性肝癌患者有较好的辅助治疗作用，可以缓解症状，减轻化疗药物的毒性，提高患者低下的免疫功能，防止癌细胞转移。中山医科大学附属医院对30例肝癌患者治疗后，主要症状改善率为82.8%，肝癌肿大缩小占66.7%，近期疗效满意，有5例甲胎蛋白接近正常，3例达到正常，临床期间未见明显毒副作用［１７］。
香菇多糖对前列腺癌的疗效肯定，69名患者均接受激素治疗和口服FT400～800 mg/天，其中有33个病人肌肉注射香菇多糖3个月。结果使用香菇多糖的治疗组50%存活时间为48 m，对照组为35 m，五年存活率分别为43%、29%，差别显著［１８］。
香菇多糖与化疗药物合用治疗64例晚期肺癌，联合用药组总缓解率66.6%，单纯化疗组为52.9%(P<0.01)［１９］?。香菇多糖和化疗药物合用对转移癌如胃癌肝转移、乳癌肺转移的效果较好，给药后转移癌体积缩小。
香菇多糖的副作用轻微，对正常细胞无杀伤作用，这是它优于细胞毒抗癌药的特点之一。而且香菇多糖能有效拮抗化疗药物的毒副反应。对35例恶性胸水的患者采用小剂量顺铂胸腔内注入，治疗组给予香菇多糖，两组总有效率相似，但治疗组毒副反应发生率显著低于对照组［２０］?。香菇多糖能使因化疗而导致的红细胞减少得到恢复。5?氟尿嘧啶给药1天白细胞即会减少，香菇多糖能刺激中性白细胞、单核细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的恢复和反弹，从而使患者的白细胞减少量迅速恢复。
香菇多糖可抑制肿瘤病人发生恶液质，改善晚期病人的生活质量。常规的抗肿瘤治疗手段(手术、化疗、放疗)等在治疗肿瘤的同时，往往加重恶液质的发生，使治疗不能正常进行，而香菇多糖是既能抗癌又能抗恶液质的理想药物，它可拮抗肿瘤坏死因子(TNF)诱发的小鼠恶液质，使小鼠摄食、饮水和体重增加。
总之，香菇多糖具有疗效好、毒副作用小的优点，与化疗药物合用有协同作用，延长肿瘤病人的存活时间，是一种有希望的临床抗肿瘤辅助药物。
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